Identificato un nuovo meccanismo molecolare che conferma l’azione delle terapie con cellule staminali neurali sui meccanismi di neuroinfiammazione cronica in parte responsabili della progressione della sclerosi multipla. Nei modelli animali, il trapianto di staminali neurali (NSCs) riesce a modificare diverse risposte immunitarie e a ridurre l’infiammazione a carico del sistema nervoso centrale.

A dimostrarlo è uno studio coordinato da Stefano Pluchino, ricercatore del Wellcome Trust-Mrc Stem Cell Institute dell’Università di Cambridge (Gb). Il lavoro, che ha coinvolto un team di scienziati in parte italiani, è disponibile online su ‘Cell Stem Cel’l.

Nelle malattie con infiammazione cronica, fra cui la sclerosi multipla, diverse risposte immunitarie sono alterate. Alcuni di questi meccanismi di infiammazione sono regolati da uno stato di attivazione protratta e persistente di cellule immunitarie che convenzionalmente svolgono funzioni di spazzini tissutali. Nelle forme progressive di sclerosi multipla, queste funzioni pro-infiammatorie sono svolte nel sistema nervoso centrale dai macrofagi provenienti dalla circolazione periferica e dalla microglia. 

In corso di infiammazione, i macrofagi e la microglia producono e riutilizzano un prodotto del loro metabolismo cellulare chiamato succinato che è in grado di mantenerle in uno stato di attivazione persistente. Una produzione eccessiva di succinato, come osservato dopo ischemia cerebrale, può contribuire in maniera sostanziale al fenomeno di neuroinfiammazione cronica ed è nociva per il sistema nervoso centrale.

Pluchino e i suoi collaboratori hanno sviluppato un approccio inter-disciplinare che ha permesso di caratterizzare i meccanismi di neuroinfiammazione cronica tipica delle forme progressive di sclerosi multipla, e analizzato le basi metaboliche dell’attivazione protratta e persistente dei macrofagi e della microglia, sia in vitro che in vivo in modelli animali.

All’interno dello stesso studio, hanno poi cercato di capire se e in che modo le terapie cellulari con NSCs fossero in grado di interferire con i processi metabolici cellulari responsabili della neuroinfiammazione cronica. I principali risultati dello studio dimostrano che il metabolita infiammatorio succinato aumenta significativamente nel fluido cerebrospinale, ma non nel sangue periferico, di modelli con sclerosi multipla sperimentale cronica.

Il trapianto per via intracerebroventricolare di NSCs adulte, oppure ottenute tramite riprogrammazione da cellule della cute, ha effetti terapeutici e antinfiammatori sovrapponibili. A questi effetti antinfiammatori si associa una riduzione rilevante del numero di macrofagi e microglia nel sistema nervoso centrale, e dei livelli di succinato nel fluido cerebrospinale.

Questo studio dimostra inoltre che le NSCs trapiantate riescono a ‘sentire’ e rispondere al succinato rilasciato dai macrofagi e dalla microglia tramite il recettore SUCNR1/GPR91.

L’attivazione di questo ‘interruttore’ sulle staminali neurali provoca il rilascio di una molecola ad azione antinfiammatoria – la prostaglandina E2 – e rende le staminali ulteriormente avide di succinato. Infine, tramite l’utilizzo di sofisticati tools genetici, il lavoro dimostra che SUCNR1/GPR91 è uno dei meccanismi principali con cui le terapie con staminali neurali riducono la neuroinfiammazione cronica in parte responsabile della progressione della malattia.

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