Tra i tanti misteri che circondano ancora il genoma umano, ci sono i cosiddetti microsatelliti, sequenze ripetute di DNA non codificante, che pur rappresentando non più del 3% di tutto il genoma umano, si presume possano avere una funzione importante nel determinare la struttura dei cromosomi. Sono già ampiamente utilizzati in medicina forense, in quanto il loro studio consente di effettuare il profiling del DNA, cioè l’impronta genetica che consente di individuare una persona. La cosiddetta ‘instabilità microsatellitare’ (MSI) rappresenta la differenza in lunghezza di queste brevi sequenze ripetitive di DNA a livello del tumore, rispetto al tessuto normale ed è una caratteristica peculiare dei tumori associati alla cosiddetta sindrome di Lynch, una sindrome a trasmissione autosomica dominante che conferisce un rischio molto elevato di sviluppare un tumore (soprattutto tumori del colon e dell’endometrio) nell’arco della vita. La sindrome di Lynch è causata da mutazioni della linea germinale a livello dei geni della riparazione degli errori di appaiamento del DNA (MMR) ed è responsabile del 3% circa di tutti i tumori del colon e dell’endometrio. Per questo motivo, l’analisi dell’instabilità microsatellitare (MSI) e /o della colorazione immunoistochimica per le proteine MMR (entrambi marcatori della sindrome di Lynch) dovrebbe essere effettuata di routine nei pazienti con tumore del colon e dell’endometrio. L’approvazione da parte dell’FDA l’indicazione all’impiego del pembrolizumab (un immunoterapico anti-PD-1) per tutti i tutti i tumori con elevato tasso di instabilità micro satellitare (MSI-H) ha dato grande impulso al test MSI in tutti i tumori in fase metastatica, che potrebbero trarre beneficio dalla terapia con il pembrolizumab. Lo studio presentato all’ASCO Al congresso annuale dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology) è stato presentato un enorme studio genomico, effettuato su oltre 15 mila campioni di tessuto, prelevati da pazienti con 50 tipi di tumore diverso (tutti seguito presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York), che ha utilizzato un test genomico completo, l’MSK-IMPACT. Il test sfrutta il sequenziamento di nuova generazione (NGS) per ricercare mutazioni a livello di centinaia di geni correlati a diversi tumori e altre alterazioni molecolari, quali appunto la MSI. I ricercatori americani hanno inoltre effettuato su campioni di sangue la ricerca di altre mutazioni ereditarie coinvolte nella riparazione del DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM) e che causano la sindrome di Lynch. Sulla base dei risultati dell’analisi genomica, i campioni di tessuto tumorale sono stati suddivisi in tre gruppi: MSI-stabili (MSS), MSI-indeterminati (MSI-I, livello moderato di MSI), MSI-H (elevata instabilità). Il 93,2% dei campioni sono risultati MSI-stabili, il 4,6% ricadevano nella categoria MSI-I e solo il 2,2% sono risultati MSI-H. I marcatori genetici di sindrome di Lynch Le mutazioni ereditarie nei geni associati alla sindrome di Lynch sono state riscontrate nel 16% dei pazienti con tumori MSI-H, rispetto all’1.9% di quelli MSI-I e allo 0,3% di quelli MSS (percentuale che non si discosta dalla prevalenza di sindrome di Lynch nella popolazione generale). Come previsto, il 25% dei tumori MSI-H e MSI-I erano a carico del colon retto o dell’endometrio; tuttavia la metà dei pazienti MSI-H e MSI-I con sindrome di Lynch presentavano altri tipi di tumori, non collegati in precedenza alla sindrome di Lynch, quali mesotelioma, sarcoma, tumore della corticale del surrene, melanoma, prostata e tumore dell’ovaio a cellule germinali. Di tutti questi pazienti, il 45% non presentava i criteri diagnostici genetici per sindrome di Lynch, basati su un’anamnesi familiare o personale di tumore. “Questo – spiega Zsofia Kinga Stadler, direttore del Clinical Genetic Service e oncologa presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York (Usa)- suggerisce che la sindrome di Lynch è correlata ad un ventaglio di tumori, molto più ampio di quanto ritenuto finora e che uno status MSI-H/MMR-D è predittivo di sindrome di Lynch, a prescindere dal tipo di tumore”. Nell’ultima parte dello studio, su 57 campioni tumorali MSI-I/MSI-H è stata effettuata anche la ricerca di proteine di riparazione del DNA anomale; in quasi tutti questi tumori (98,3%) è stata riscontrato un deficit della MMR (MMR-D). Il take home message dello studio “Questi risultati – sottolineaa Zsofia Kinga Stadler – suggeriscono che tutti i pazienti con tumori caratterizzati da una elevata instabilità micro satellitare (MSI-H) o da deficit di MMR (MMR-D) dovrebbero essere testati geneticamente per la sindrome di Lynch, visto che questa diagnosi ci dà un’opportunità unica di aiutare non solo i pazienti ma anche gli altri membri della loro famiglia. I familiari ai quali dovesse venir diagnosticata la sindrome di Lynch potrebbero infatti essere sottoposti ad un’aumentata sorveglianza (ad esempio colonscopia e gastroscopia tutti gli anni) o addirittura a chirurgia preventiva (es. rimozione dell’utero e delle ovaie nei tumori ginecologici), prima che un tumore si sviluppi”.

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